Biotechnologie
«Concevoir des médicaments plus vite»
Le Cerep est une entreprise qui développe des technologies pionnières dédiées à la découverte de médicaments. Frédéric Revah, docteur en pharmacologie moléculaire, est directeur scientifique du Cerep. Entretien.
RFI : Dans les prochaine années, le développement de futurs médicaments ne se fera plus seulement dans les laboratoires mais aussi par ordinateur interposé. Pouvez-vous nous expliquer en quoi consiste ce que vous appelez la simulation sur ordinateur avant la synthèse chimique ?
Frédéric Revah : Les techniques de simulation vont - non pas se substituer- mais améliorer – le processus classique de recherche de médicaments. Rappelons le, aujourd’hui ce processus est long. On estime qu’il faut entre 8 et 12 ans (entre le démarrage et la mise sur le marché d’un produit) pour boucler toutes les phases de recherche et de développement d’un médicament. C’est coûteux également : près de 600 millions de dollars. Il s’agit d’un processus largement empirique qui procède par essais et par erreurs. Première étape : la physio-pathologie qui consiste à définir la cible sur laquelle on veut intervenir pour guérir la maladie. Une fois la cible identifiée, on s’attaque à la conception, à la synthèse puis à la phase de tests des molécules qui vont aller interagir avec cette cible. Pour prendre une image, cela consiste à faire rentrer une clé dans une serrure. La serrure est la cible dans laquelle on va intervenir. Notre mission est de concevoir la clé. Ce processus doit également répondre à plusieurs impératifs : activité sur la cible mais également et cela est fondamental absence d’effets secondaires ou toxiques. Un de nos espoirs majeurs est dans la chimio-informatique qui consiste en plusieurs apports. D’abord, essayer de modéliser ces étapes. Ensuite, émettre et tester toute une série d’hypothèses par ordinateur. Enfin, ne synthétiser et ne tester de manière réelle que les molécules les plus prometteuses.
RFI : La simulation doit reproduire l’action complexe d’une la molécule et ses effets. Quelles sont les différentes technologies auxquelles fait appel le chercheur pour y parvenir?
Frédéric Revah : Cela s’apparente à de la conception assistée par ordinateur. Notre approche consiste à s’appuyer sur des grandes bases de données, qui regroupent des données relatives de molécules déjà testées chez l’homme et dont on connaît bien l’ensemble des propriétés. Ces bases regroupent les structures chimiques de ces molécules, leurs effets biologiques et pharmacologiques, leur biodisponibilité et leur spécificité. A partir de ces bases, on établit des règles de corrélations qui vont nous permettre de relier les éléments de structure chimique, pharmacologique et biologique. C’est donc extraire de l’existant ce qui a déjà été expérimenté. C’est également extraire des règles de corrélations et de prédictions. Ces règles complexes sont ensuite utilisées sur des molécules qui n’existent pas dans la base de données. Dans ces simulations, il y a également une partie visualisation en 3D de la molécule. Ces expériences tridimensionnelles vont simuler l’interaction avec la cible et façonner la molécule.
RFI : Avez-vous déjà obtenu des résultats concrets ?
Frédéric Revah : Il y a déjà aujourd’hui sur le marché des médicaments qui sont issus d’une approche de modélisation virtuelle, mais qui ne s’appuient par sur les bases de données que je viens de mentionner. Une expérience concluante en matière de modélisation moléculaire, c’est par exemple le cas de certaines molécules anti-HIV et en particulier celles ciblant la protéase de HIV. En effet, on connaît bien la structure tridimensionnelle de la protéase du HIV. On a pu visualiser l’endroit précis sur lequel on voulait intervenir avec des molécules chimiques. Mais comment faire pour bloquer l’activité de la protéase de HIV c’est-à-dire la prolifération virale ? On a façonné par ordinateur la molécule capable de s’insérer et de bloquer le fonctionnement de cette protéase. Les inhibiteurs de protéase qui font partie des cocktails multi-thérapiques HIV, sont parmi les premières molécules issues de cette modélisation virtuelle. On peut raisonnablement imaginer dans un futur proche qu’il y aura des molécules issues à la fois de la modélisation (telle la protease de HIV), mais également dont les autres propriétés (toxicité, pharmacocinétique et biodisponibilité) auront été prédites par ordinateur.
RFI : Cette simulation sur ordinateur suscite beaucoup d’espoir dans le domaine médical. Quels sont les avantages que peut attendre le patient par rapport au système actuel ?
Frédéric Revah : Dans la mesure où le processus aura été moins empirique, il y a aura moins d’erreurs et donc une charge de travail en moins. Le patient peut s’attendre à des médicaments conçus de manière plus rationnelle (c’est-à-dire qui subissent moins d’échecs), développés à moindre coût et plus rapidement. Le gros avantage reste pour le découvreur de médicaments. Ces technologies vont fournir au chercheur des outils informatiques d’assistance de recherche. Et permettre de trouver plus rapidement une molécule qui se rapproche le plus du profil idéal, c’est-à-dire sans effets secondaires ou indésirables. Ces techniques permettent de jouer plus finement sur la qualité et la sophistication des médicaments qui restent des médicaments classiques.
Frédéric Revah : Les techniques de simulation vont - non pas se substituer- mais améliorer – le processus classique de recherche de médicaments. Rappelons le, aujourd’hui ce processus est long. On estime qu’il faut entre 8 et 12 ans (entre le démarrage et la mise sur le marché d’un produit) pour boucler toutes les phases de recherche et de développement d’un médicament. C’est coûteux également : près de 600 millions de dollars. Il s’agit d’un processus largement empirique qui procède par essais et par erreurs. Première étape : la physio-pathologie qui consiste à définir la cible sur laquelle on veut intervenir pour guérir la maladie. Une fois la cible identifiée, on s’attaque à la conception, à la synthèse puis à la phase de tests des molécules qui vont aller interagir avec cette cible. Pour prendre une image, cela consiste à faire rentrer une clé dans une serrure. La serrure est la cible dans laquelle on va intervenir. Notre mission est de concevoir la clé. Ce processus doit également répondre à plusieurs impératifs : activité sur la cible mais également et cela est fondamental absence d’effets secondaires ou toxiques. Un de nos espoirs majeurs est dans la chimio-informatique qui consiste en plusieurs apports. D’abord, essayer de modéliser ces étapes. Ensuite, émettre et tester toute une série d’hypothèses par ordinateur. Enfin, ne synthétiser et ne tester de manière réelle que les molécules les plus prometteuses.
RFI : La simulation doit reproduire l’action complexe d’une la molécule et ses effets. Quelles sont les différentes technologies auxquelles fait appel le chercheur pour y parvenir?
Frédéric Revah : Cela s’apparente à de la conception assistée par ordinateur. Notre approche consiste à s’appuyer sur des grandes bases de données, qui regroupent des données relatives de molécules déjà testées chez l’homme et dont on connaît bien l’ensemble des propriétés. Ces bases regroupent les structures chimiques de ces molécules, leurs effets biologiques et pharmacologiques, leur biodisponibilité et leur spécificité. A partir de ces bases, on établit des règles de corrélations qui vont nous permettre de relier les éléments de structure chimique, pharmacologique et biologique. C’est donc extraire de l’existant ce qui a déjà été expérimenté. C’est également extraire des règles de corrélations et de prédictions. Ces règles complexes sont ensuite utilisées sur des molécules qui n’existent pas dans la base de données. Dans ces simulations, il y a également une partie visualisation en 3D de la molécule. Ces expériences tridimensionnelles vont simuler l’interaction avec la cible et façonner la molécule.
RFI : Avez-vous déjà obtenu des résultats concrets ?
Frédéric Revah : Il y a déjà aujourd’hui sur le marché des médicaments qui sont issus d’une approche de modélisation virtuelle, mais qui ne s’appuient par sur les bases de données que je viens de mentionner. Une expérience concluante en matière de modélisation moléculaire, c’est par exemple le cas de certaines molécules anti-HIV et en particulier celles ciblant la protéase de HIV. En effet, on connaît bien la structure tridimensionnelle de la protéase du HIV. On a pu visualiser l’endroit précis sur lequel on voulait intervenir avec des molécules chimiques. Mais comment faire pour bloquer l’activité de la protéase de HIV c’est-à-dire la prolifération virale ? On a façonné par ordinateur la molécule capable de s’insérer et de bloquer le fonctionnement de cette protéase. Les inhibiteurs de protéase qui font partie des cocktails multi-thérapiques HIV, sont parmi les premières molécules issues de cette modélisation virtuelle. On peut raisonnablement imaginer dans un futur proche qu’il y aura des molécules issues à la fois de la modélisation (telle la protease de HIV), mais également dont les autres propriétés (toxicité, pharmacocinétique et biodisponibilité) auront été prédites par ordinateur.
RFI : Cette simulation sur ordinateur suscite beaucoup d’espoir dans le domaine médical. Quels sont les avantages que peut attendre le patient par rapport au système actuel ?
Frédéric Revah : Dans la mesure où le processus aura été moins empirique, il y a aura moins d’erreurs et donc une charge de travail en moins. Le patient peut s’attendre à des médicaments conçus de manière plus rationnelle (c’est-à-dire qui subissent moins d’échecs), développés à moindre coût et plus rapidement. Le gros avantage reste pour le découvreur de médicaments. Ces technologies vont fournir au chercheur des outils informatiques d’assistance de recherche. Et permettre de trouver plus rapidement une molécule qui se rapproche le plus du profil idéal, c’est-à-dire sans effets secondaires ou indésirables. Ces techniques permettent de jouer plus finement sur la qualité et la sophistication des médicaments qui restent des médicaments classiques.
par Propos recueillis par Myriam Berber
Article publié le 19/02/2002
